Talidomid faciası veya skandalı, 20. Yüzyılda yaşanan en büyük tıp facialarından biridir. talidomid ilacı 1956 yılında Alman ilaç şirketi Grünenthal tarafından piyasaya sürüldü. Başlangıçta anksiyete, gerginlik, uyku sorunları gibi problemler için kullanıma sokuldu fakat piyasaya sürülmesinin akabinde gerekli gözlemler yapılmadan hamileler için, sabah hastalığında kullanılması önerildi. Özellikle birçok ülkede reçetesiz oluşu ilacın ulaşılabilirliğini ve popülaritesini çok fazla arttırmıştır. Artan popülaritesi özellikle hamileler arasında bilinçsiz kullanımını çok yaygın hale getirmiştir. İlacın daha sonra çıkan yan etkileri sonucundan yaklaşık 10.000 ile 20.000 arasında bebeğin etkilendiği, yaklaşık %40’nın ise doğum sırasında hayatını kaybettiği tahmin edilmektedir. Peki birçok bilim insanın bu ilacın geliştirilmesinde görev almasına rağmen gözden kaçırılan ve ihmal edilen şey neydi?
Aslında talidomidin moleküler olarak karmaşık bir aksiyon mekanizması vardır. Fakat bu kadar ölümcül yan etkinin sebebini anlamamız için öncellikle talidomidin kimyasal yapısına bakmamız lazım.
Figür 1’de gördüğümüz talidomidin kimyasal yapısının görünümüdür. Fakat doğada veya herhangi bir kimyasalın içinde moleküller aynı bu şekilde olduğu gibi görünmez. Moleküllerin 3 boyutlu modellerini incelediğimizde, kiral merkez veya steriyojenik merkez gibi kimyasal özelliklerden dolayı farklı konformasyonel halde bulunurlar.
Figür 1 Thalidomide
Bu konformasyonel yönelimleri bizim günlük hayattaki görünümlerimizle özdeşleştirebiliriz. Yani hepimiz günlük hayatımızda ayakta duruyor veya oturur pozisyonda oluyor olabiliriz, molekülleri de bu açıdan kendimize benzetecek olursak onlarda bulundukları yapı içerisinde aynı şekilde görünmezler, bazıları oturur şekilde bazıları ayaktaymış gibi düşünebiliriz. Bu yönelimlere teknik olarak organik kimyada izomer denilmektedir. İzomerler tanım gereği aynı formüle sahiptirler fakat farklı bileşiklerdir ve farklı etkileri bulunmaktadır. Talidomidi bu açıdan incelediğimizde karşımıza 2 farklı konformasyonel yönelim çıkmaktadır. Bu konformasyonlar R ve S olarak adlandırılmaktadır.
Figür 2 Talidomid’in R izomeri
Figür 3 Talidomid’in S izomeri
Figür 2 ve 3’de görüldüğü gibi bunlar talidomidin R ve S görünümleridir. Basit bir şekilde açıklarsak farklı bir tepkime mekanizması olmadığı sürece elimize aldığımız 1 talidomid kapsülünün içinde R ve S konformasyonlarının eşit olduğunu düşünürüz. İlaç ilk geliştirildiğinde bilim insanları da aynı şekilde düşünmüşlerdi. Fakat fizyolojik şartlar halinde talidomid’in bu izomerleri birbirine dönüşebilmesinden dolayı etkileri tahmin edilenden daha karmaşıktır. Yani araştırmalar sonucunda talidomidin R konformasyonun yatıştırıcı etkisi varken S konformasyonun ise teratojenik etkisi olduğu ortaya çıktı. İlacın piyasaya çıkmasından sonraki 4-5 yıl içerisinde bildirilen vakalar sonucunda, hamilelik sırasında talidomid kullananlarda ciddi bozukluklar ve ölümler gözlemlendi. Özellikle S konformasyonunun fetüse geçip çok ciddi kalp ve kemik anomalilerine neden olduğu ortaya çıkmıştır.
Yan etkilerinin ortaya çıkışından sonra özellikle Avrupa ülkelerinde çok fazla talidomid vakası gözlemlenmiştir. Bu ülkelerin başında Batı Almanya ve Birleşik krallık bulunmaktadır. Özellikle Batı Almanya’da 2. Dünya savaşının izleri halen sürerken, talidomid yatıştırıcı etkisinden dolayı kolayca satış ruhsatı almıştır. Doğum sırasında gözlemlenen anomaliler başlangıçta Batı Almanya’da pek dikkate alınmadı. Bunun nedeni özellikle Almanya’da 1930’lu yıllarda ortaya konulan ‘Genetik Hastalıkların Önlenmesi’ yasasının veya genel adıyla Sterilizasyon yasasının (Law for the Prevention of Hereditarily Diseased Offspring) etkilerinin ortadan kaldırılması istemiydi. Bu nedenle 1960’lı dönemlerde genetik bozuklukların veya doğum anomalilerinin Almanya’da gündemde olması pek olası değildi. 1964 yılında bildirilen vakaların tüm dünyada artması üzerine birçok ülkede talidomidin satışı yasaklandı. Genel olarak bakıldığında Batı Almanya, İngiltere, Avusturya, İspanya, Kanada, Avustralya ve Yeni Zelanda gibi çok farklı coğrafyalarda bulunan ülkeler etkilenmiştir. Fakat talidomid vakasında 2 ülke ön plana çıkmaktadır; Amerika Birleşik Devletleri ve Türkiye’dir. Çünkü bu 2 ülke talidomid’in ilk piyasa çıkışından itibaren satışına ilişkin ruhsat vermemiştir. Amerika Birleşik Devletlerinde, Richardson-Merrell Pharmaceuticals şirketi talidomidin onaylanması için FDA (Food And Drug Administration) kurumuna çok fazla baskı yapmıştır. Fakat FDA ilaç inceleme uzmanı ve farmakolog Frances Oldham Kelsey in direnişi sayesinde ilaç Amerikada hiç piyasa sunulmadı. Frances Oldham Kelsey, talidomidin verilerinin çok yetersiz olduğunu ve ilacın etkilerinin tam anlamıyla araştırılması gerektiğini savundu ve onun sayesinde FDA ,ilacın Amerikada satışına ruhsat vermedi. Taldiomid’in tüm dünyada yan etkilerinin ortaya çıkmasında sonra Başkan Kennedy tarafından Kelsey’e 1962 yılında Sivil Hizmet ödülü verildi. Türkiyede ise bu durum Ord. Prof. Dr. Süreyya Tahsin Aygün sayesinde engellenmiştir. Prof. Aygün, ilacın etkilerinin tam olarak bilinmediğini ve bu yüzden ilacın kullanıma sokulmasını engellemek için, Sağlık bakanlığına başvurarak talidomidin ülkeye girmesini engellemiştir.
Talidomid yan etkilerinin anlaşılmasından sonra, üzerindeki problemlerin giderilmesi üzerine cüzzam, kanser, crohn hastalığı gibi birçok hastalık için 1988 yılında FDA tarafından kullanım onayı almıştır. Taldiomid faciası özellikle ülkelerin ilaç ruhsatı veren kurumları üzerine çok etkili olmuştur ve bize ilaçların denetimlerinin ne kadar sıkı bir şekilde gerçekleşmesi gerekliliğini acı bir şekilde göstermiştir. Günümüzde FDA ve EMA gibi kurumlar talidomid faciasından önemli dersler çıkarmış ve denetim mekanizmalarını çok sıkı bir şekilde düzenlemişlerdir. Bir daha bu faciaların yaşanmaması dileğiyle bilimle kalın.
KAYNAKÇA VE REFERANSLAR
– https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557706/ (Grogan, D. P., & Winston, N. R. (2020). Thalidomide. StatPearls [Internet].)
– https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/08830180801911339?journalCode=iiri20 (Paravar, T., & Lee, D. J. (2008). Thalidomide: mechanisms of action. International reviews of immunology, 27(3), 111-135.)
-Organic Chemistry/ T.W. Graham Solomons, Craig B. Fryhle
– https://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide
– https://en.wikipedia.org/wiki/Frances_Oldham_Kelsey
– https://tr.wikipedia.org/wiki/S%C3%BCreyya_Tahsin_Ayg%C3%BCn
– https://www.acs.org/content/acs/en/molecule-of-the-week/archive/t/thalidomide.html
– https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7730988/
