Epigenetik
2020 yılının bizleri evlere kapatmasının ardından başlayan içe dönüş hareketi, ruhsal olarak kendimizi sorgulamamıza ve fizyolojik olarak başlayan depresyonların bizi geçmişe döndürmesine birçoğumuz şahit olmuşuzdur. Ya da en azından ben öyle olduğunu düşünüyorum. Çünkü bu karantina süreci içerisinde en çok düşündüğüm konu, bu mevcut durumun beni ve kızımı on yıl sonra ne şekilde etkileyeceği ve hatta bu durumu atasal olarak ne şekilde istemeden de olsa bir sonraki nesle aktarabilme ihtimalimin olduğuydu. Ve bu süreci acılı bir panik atak takip etti. Ve sonra ben bilimsel olarak nasıl olduğuna dair kafa yormaya başladım. Şimdi sizinle bu araştırmalarımın sonucunu mümkün olduğunca sıkmamaya çalışarak vereceğim.
Günlük hayatınızda değişen ruh haliniz karşısında tepkiniz duyguya odaklanmak mı oluyor yoksa bu duyguların bir his olduğunu ve bu hislerinde sinapslardaki nörotransmitterden ibaret olduğunu düşünmek mi oluyor? Ben duygulardan çok sinapslarda yer alan kimyasalların somutlaştırılmasına odaklandığım için karantina süresinde yaşadıklarımı daha fazla düşünüp odaklanmaya çalıştım. Korkum hastalık veya aşı bulunma süreci değildi. Bunlar elbet olacak şeyler. Korkum bu yaşadığımız tramvaların sonucunu en az on yıl sonra nasıl göreceğimizdi…
Peki neydi beni bu kadar heyecanlandıran bu epigenetik ? Gelin sizlere kısaca anlatayım ve sonra hep birlikte düşünelim.
İlk olarak Aristoteles ( M.Ö. 384 ) epigenez teorisini ortaya atarak; Canlının şekli ve yapısı döllenme sırasında mevcut değildir. Ve bu doğuma kadar aşama aşama oluşur, dedi.
Daha sonra 1942’de Conrad Waddington epigenetiği ırsi olarak meydana gelen gen ifadesi değişikliği olarak ifade etti. Daha açıklayıcı olacak olursak ; gelişim sırasındaki embriyodaki değişmelerdir diye ifade etti. Bu konuda aşağıda yer alan meşhur görseli makalesinde paylaştı. Bu görsele göre genlerin önündeki değişimler yolları belirliyor ve gen ifadesi değişebiliyor. Ama bu çalışmasında ırsilik kavramını göz ardı etmişti.
Bu çalışmalar sonucunda epigenetik terimi ‘’ DNA dizisindeki değişimlerle açıklanamayan mitoz ve mayoz bölünme ile kalıtılabilen gen fonksiyonlarındaki değişikliklerdir.’’ olarak ifade edildi. Kısaca DNA baz dizisi değişmeden şeker fosfat iskeleti üzerindeki değişimlerle ( metillenme ) genin ifadesinin değişebilmektedir. Ve bu değişiklikler ırsi olarak adlandırdığımız atalarımıza benzeyen huy özelliklerini kapsamaktadır.
Daha önce Çevre+ Genler = Davranış ( Şu anda yanlış kabul ediliyor) olarak düşünülüyordu. Ama günümüzde ; Çevresel uyaranlar Gen ifadesi değişikliği Davranış ( Şu anda geçerli ) olarak kabul edilmektedir.
Epigenetik işaretler; gen ifade düzeyleri , DNA –Protein etkileşimi , hücresel farklılaşma , embriyogenez ve genomik yazılım gibi süreçlerin kontrolünde yol alır. Beslenme , toksik maddeler , stres ve radyasyon epigenetik değişikliklere sebep olur. Ve sonraki nesle aktarılabilir. Bu aktarmada epigenetik hafıza rol alır.
Epigenetik hafıza dinamik epigenetik süreçlerle oluşur. Epigenetik hafıza daha önceden maruz kalınan bir gelişimsel veya çevresel uyaran tarafından tetiklenen ve gen ifadesini etkileyen kalıtımsal değişiklikleri kapsar. Bu olay genelde histon modifikasyoları ve kromatinin yapısal değişikliği ile kontrol edilir.
Metilasyon modifikasyonu görseli:
Epigenetik olayı bir takım mekanizmalar aracılığı ile gerçekleşir. Dna metillenmesi ve Histon modifikasyonları m RNA sessizleşmeleri bu mekanizmaların en geniş başlığıdır.
Bu konunun ayrıntısı çok teknik bilgiler içerdiği için girmek istemiyorum ama bilmeniz gereken önemli bir nokta DNAnıza gelen bir metilin sizin ve sonraki neslinizin hayatını değiştirebileceğidir.
Peki Bu değişiklikler sonucu neler oluşur biraz da ondan bahsedelim.
KANSER
Epigenetik mekanizmalar memelilerde normal gelişim devamlılığı için gereklidir. Epigenetik düzenlenmenin bozulması kanser dahil çeşitli hastalıkların patogenezinde yer almaktadır.
İzlemeniz için bir video önerisi :
Kanser genetik ve/veya epigenetik değişikliklerin birikimi ile oluşan, çok adımlı kompleks bir hastalıktır. Kanser oluşumu onkogenlerin aktivasyonu ve tümör baskılayıcı genlerin fonksiyon kaybı ile hücrelerin kontrolsüz büyümesi ile karakterizedir. Kanserde epigenetik düzenlenmenin bozulması erken evrelerde meydana gelir. Sonuç olarak gen fonksiyonunun değişmesine, malign dönüşüme yol açar ve kanserin ilerlemesinde önemli rol oynar .Kanser metabolizmasında DNA metilasyonu, metastaz yapmasındaki süreçte etkili olan bir epigenetik mekanizmadır. Metilasyon tümör baskılayıcı genleri inaktive eden esas mekanizmalardan birisidir. DNA hipermetilasyonu karsinogenezin erken evrelerinde oluştuğu için kanserde erken tanı amacıyla kullanılabilme potansiyeline sahiptir. Çeşitli doku (taze, parafine gömülü) ve vücut sıvılarında (kan, idrar, tükrük, gaita, bronşial sıvı, mide sıvısı vs) metilasyon saptanabilir. DNA metilasyon özelliği kemoterapötik ajanlara cevabı değerlendirmek için kullanılabilir bir belirteçtir.
BEYİN HASTALIKLARINDA EPİGENETİK
RETT SENDROMU (RS)
Erken gelişim sürecince başlayıp ergenliğe kadar süren merkezi sinir sistemindeki fonksiyonel bozukluklar ile karakterize olmuş bir rahatsızlıktır. Bu bozukluklara sebep olarak hamilelikte alkol tüketimi ve bunu takiben down sendromu gibi genetik yatkınlıklar nedeniyle gözlemlenebilir. Bu sendromda anormal DNA metilasyonu görülür. Sinir sistemi gelişimi ve mental geriliğe neden olur. Otizm kaynaklı bozukluk olarak sınıflandırılır. Bu hastalığın dünyada oranı 1:10000 dir. Ve kız çocuklarında gözükmektedir. Vakaların % 80 i X ‘ e bağlı metil CPG bağımlı protein 2 ( MeCP2) geninde fonksiyon kaybına neden olan bir mutasyondan kaynaklanmaktadır.MeCP2, metillenmiş DNA’lara bağlanan transkripsiyonel bir düzenleyicidir. Eksikliğinde kromatin yapısı değişir ve gen transkripsiyonunda genelbir bozukluğu başlatır.
ALZMEIMER
Yaşlanma döneminde görülen en yaygın bunama sebeplerinden birisi Alzheimer hastalığıdır. Alzheimer hastalığı genetiğinde rol oynayan, amiloid prekürsör protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN 2) genleri erken başlangıçlı otozomal dominant Alzheimerdan sorumludur.
Alzheimer; β amiloid depolanması, tau hiperfosforilasyonu, inflamasyon, oksidatif stres, enerji metabolizması ve hücrelerin hücre döngüsü ve apoptoza girişlerinde ki hatalar ile ortaya çıkar.
Alzheimer hastalığı epigenetik mekanizmalar ile açıklanabilir. Örneğin ; Anormal histon asetilasyonu ve DNA metilasyonunun amiloid plak proteini birikimi yolunda rol alarak alzehimera katkı sağladığı düşünülmektedir. Ayrıca alzheimerde gözlemlenen Hiperasetilasyon ve hipoasetilasyonda sinaptik plastisite ( İnsan beynindeki sinirsel bağlantılar kullanıldıkça güçlenir, kullanılmadıkça zayıflaması) , mekânsal ve kavramsal hafızada bozulmalar olduğu gözlemlenmiştir.
PSİKİYATRİK BOZUKLUKLARDA EPİGENETİK DÜZENSİZLİKLER
Depresyon kişinin ruh halinin sürekli değişmesi , olumsuz düşünceler , umutsuzluk , hayattan zevk alamama ile karakterize edilen ama altında kişilik ve karakter bozuklukları yatan çok geniş bir alana sahip psikolojik bir rahatsızlıktır. Bu rahatsızlıkların epigenetik mekanizmalarla ortaya çıktığı ve hatta nesiller boyu bu hastalığa yatkınlığın aktarıldığı düşünülmektedir.
Bu hastalıkların tedavisinde verilen ilaçlar (antidepresanlar) Dna metilasyonunu etkilemektedir. Hatta DNA da artan metilasyonların intiharla ilişkili olduğu da iddia edilmektedir.
Şizofrenide de aynı zamanda büyük bir CPG adasındaki metilasyon sonucu oluşmaktadır. Ve genetik yatkınlık söz konusudur.
Ayrıca ; bir babanın beslenme tarzı çocuğun zihinsel gelişimini , hava kirliliği cocugun doğduktan sonra astıma duyarlılığını , alınan b vitaminlerinin epigenetik değişiklikleri engellediğini , yüksek yağlı düşük karbonhidratlı diyetin zihinsel gelişimi olumlu yönde etkileyeceğinide bilmenizde fayda vardır.
Yani kısaca bizim başımıza gelen bu 2020 yılı sırf bizi değil , çocuklarımızı ve hatta onların çocuklarını etkileyecektir. Bu sebepten dolayı bir bilginin bizde birçok değişikliğe yol açacağını, ve bu bilgi ile geleceği şekillendirmenin mümkün olacağını söylemek istiyorum. Epigenetik olarak sonraki nesle hastalık aktarma fikri elbette kötüdür. Ama sizin iyiye odaklanıp gelecek neslinize bu zor günlerde hissettiğiniz iyi şeyleri aktarmış olmanızı diliyorum. Bu yüzden ne yaparsanız yapın ama stres yapmayın, iyiye odaklanın anı yaşayın.
Bediha Köse
KAYNAKLAR
Lillycrop, K.A.; Hoile, S.P.; Grenfell, L.; Burdge, G.C. DNA methylation, ageing and the
influence of early life nutrition. Proc. Nutr. Soc. 2014, 73, 413–421
Huang, B.; Jiang, C.; Zhang, R. Epigenetics: The language of the cell? Epigenomics 2014, 6,
73–88.
Malvezzi, M.; Bertuccio, P.; Rosso, T.; Rota, M.; Levi, F.; La Vecchia, C.; Negri, E.
European cancer mortality predictions for the year 2015: Does lung cancer have the highest
death rate in EU women? Ann. Oncol. 2015, 26, 779–786.
Dashwood, R.H.; Ho, E. Dietary histone deacetylase inhibitors: From cells to mice to
man. Semin. Cancer Biol. 2007, 17, 363–369.
Ramaiyan, B.; Talahalli, R.R. Dietary Unsaturated Fatty Acids Modulate Maternal
Dyslipidemia-Induced DNA Methylation and Histone Acetylation in Placenta and Fetal Liver
in Rats. Lipids 2018, 53, 581–588.
Soto, A.M.; Sonnenschein, C. Environmental causes of cancer: Endocrine disruptors as
carcinogens. Nat. Rev. Endocrinol. 2010, 6, 363–370.
Waddington, C. H. (1957). The Strategy of the Genes. London: Allen and Unwin. Reprinted
2014.
M.İzmirli : Epigenetik mekanizmalar ve Kanser Tedavisinde Epigenetik Yaklaşımlar. Van Tıp
Dergisi 20(1): 48-51,2013
Lester BM, Tronick E, Nestler E, et al. Behavioral epigenetics. Ann N Y Acad Sci.
2011;1226:14–33.
Karaçay B., Yaşamın sırrı DNA. Tubitak yayınları (2010).
Cooper MG, Hausman ER. The cell a molecular approach.3rded. USA, 150- 4. (2004).
Strahl DB, Allis D. The language of covalent histone modifications. Nature 403:41-5 ( 2000).
Chahrour M, Jung SY, Shaw C, et al. MeCP2, a key contributor to neurological disease,
activates and represses transcription. Science. 2008;320:1224–1229.
Cohen S, Zhou Z, Greenberg ME. Activating a repressor. Science. 2008;320:1172–1173.
Bell AC, Felsenfeld G. Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted
expression of the Igf2 gene. Nature. 2000;405:482–485.
Barrès R, Yan J, Egan B, et al. Acute exercise remodels promoter methylation in human
skeletal muscle. Cell Metab. 2012;15(3):405–411.
Ooi SK, Bestor TH. The colorful history of active DNA demethylation. Cell.
2008;133:1145–1148.
Levenson JM, Roth TL, Lubin FD, et al. Evidence that DNA (cytosine-5) methyltransferase
regulates synaptic plasticity in the hippocampus. J Biol Chem. 2006;281:15763–15773.
Meaney MJ, Szyf M, Seckl JR. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of
hypothalamic-pituitary-adrenal function and health. Trends Mol Med. 2007;13(7):269–277.
Miller CA, Sweatt JD. Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron.
2007;53(6): 857–869.
Weaver IC, Champagne FA, Brown SE, et al. Reversal of maternal programming of stress
responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking
later in life. J Neurosci. 2005;25(47):11045–11054.
Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and
anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Proc Natl Acad
Sci USA. 2006;103(9):3480–3485.
Grant AP. A tale of histone modifications. Genome Biol2:1- 6(2001).
Peterson LC, Laniel M. Histones and histone modifications.Curr Biol 14:546-51 (2004).
Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones AP. Epigenetics in human disease and prospects for
epigenetic therapy. Nature. 429:457-63 (2004).
Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic programming by maternal behavior.
Nat Neurosci. 2004;7(8):847–854.
Reik W, Dean W, Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development. Science.
2001;293(5532):1089–1093
Lubin FD, Roth TL, Sweatt JD. Epigenetic regulation of BDNF gene transcription in the
consolidation of fear memory. J Neurosci. 2008;28(42):10576–10586.
Robertson DK. DNA methylation and human disease. Nature Rev Genet 6:597-610 (2005).
Bora G. Yurter H.E.; Epigenetik hastalıklar ve tedavi yaklaşımları. Hacettepe Tıp Dergisi,
38.48-54 (2007).
Manikkam M., Tracey R., GuerreroBosagna C., Skinner MK. Dioxin(TCDD) Induces
Epigenetic transgenerational ,inheritance of adult onset disease and sperm epimutations.
Plosone 7(9):e46249 (2012).
