Çok ciddi bir makale karşıma çıktı, bu makaleyi okuduğumda daha önce tahmin ettiğim bazı şeyleri bir kez daha anımsadım. O yüzden birlikte bir göz atalım istedim. İsveçli araştırmacıların çalışması oldukça ilginç, koronavirüs Spike proteininin DNA hasarı onarım mekanizmaları üzerindeki etkilerinden bahsediyor. Şimdi makaleyi anlayabilmek adına biraz temel bilgilerden bahsetmek istiyorum.
1. DNA Onarımı
İnsan hücrelerinde bir dizi DNA onarım enzimi vardır – bu ökaryotik hücre evriminde en önemli kazanımlardan bir tanesidir. DNA, replikasyon/kopyalanma sırasında, gen ekspresyonu/genlerin ifadesi sırasında ve çekirdeğin içerisindeki normal yaşam döngüsünde doğal olarak birkaç şekilde hasar görebilir (kısa bir inceleme/okuma). DNA onarımında, beş ana kategori vardır; taban eksizyon onarımı (BER), tek baz (A,T,G,C) değişikliklerini tanıyan ve mutasyona uğramış tek nükleotitleri onaran, ancak tüm DNA sarmalını fark edilir şekilde bozacak kadar büyük olmayan mutasyonlarda uzmanlaşan enzimleri (DNA glikozilazlar, endonükleazlar, liyazlar) kapsar. Nükleotitlerin deaminasyonu, alkilasyonu ve oksidasyonu bu değişikliklerden bazılarıdır, bu kategori ayrıca “kısa yama” ve “uzun yama” onarım mekanizmaları olarak alt bölümlere ayrılır. bir başka onarım şekli nükleotit eksizyon onarımıdır (NER). Bu onarım şekli, UV ışığı hasarını (bazı nükleotit yapılarını çapraz bağlayan) ve ayrıca benzo[a]piren veya bazı kemoterapötikler gibi büyük reaktif bileşiklerden ve diğer DNA alkilasyon ajanlarından kaynaklanan mutasyonları onarır. İki kategorisi vardır, “global genom” onarım yolu ve transkripsiyon-bağlı olan onarım yolu, her biri ilgili bir dizi enzim içerir ve her ikisi de her iki uçtaki mutasyonu/bozukluğu keser ve kalan boşluğu doldurur. Üçüncü bir kategori, uyumsuzluk onarımıdır (MMR), DNA replikasyonundan sonra devreye girer ve baz uyumsuzluklarını (normal AT ve CG çerçevesine girmeyen çiftler, yanlış eşleşmeler) ve “ekleme-silme sekanslarını” arar. Burada da yer alan, bir grup MutS ve MutL homoloğu tarafından yönetilen ve çok sayıda alt yardımcıya sahip uzun bir enzim grubu vardır. Bu aynı zamanda bir eksizyon/kesim ve geri doldurma/kopyalama işlemidir.
Dördüncü bir onarım kategorisi, homolog rekombinasyon (HR) ve beşincisi, homolog olmayan uç birleştirmedir (NHEJ). Bunlar genellikle birlikte gruplandırılır, çünkü aynı türden bir sorunu, yani DNA’da çift iplikli bir kırılmayı hedef alırlar. İyonlaştırıcı radyasyonun özellikle bu tür hasarlara neden olduğu bilinmektedir, ancak başka birçok neden de vardır. Bu yolların her ikisi de, yakından incelendiğinde birbiriyle ilişkili birkaç yola ayrılır – örneğin, HR, çift sarmallı kırılma onarımı (DSBR), senteze bağlı sarmal (SDSA) veya tek sarmallı (SSA) onarım mekanizmalarını içerebilir. İlgili enzimlerin ve diğer proteinlerin listesi oldukça uzundur. NHEJ, kırılma düzgün olduğunda ve 5′ bazlarından hiçbiri kesilmediğinde devreye girer ve hücre döngüsünün onarımdaki ana yollarından biridir. HR, yalnızca birkaç hücre döngüsü periyodu sırasında aktiftir, çünkü şablon olarak kullanmak için yakınında homolog/benzer bir DNA molekülüne ihtiyaç duyar. Kırık uçlarda her şey hala işlevselse, NHEJ uçları tekrar birleştirir (bağlar) ve işleri buna hazırlamak için bazı küçük onarımlar yapabilir. Bu her zaman mükemmel çalışmaz – NHEJ, onarım alanında bazı küçük silmeler ve eklemeler bırakmasıyla bilinir. Her iki iplikçik de kırılmışsa, işleri düzeltmek için HR işe yaramaz. Bu yollardan bazıları, bozulan şeyleri orijinal olandan ayırt edilemez bir duruma geri getirirken, diğerleri genellikle bir sarmaldan diğerine “geçişler” üretir (ve aslında bu, antikor ve bağışıklık hücresi reseptör üretiminde kasıtlı bir özelliktir, farklı immun yanıtlar oluşmasına, nedensel bir varyasyon ve çeşitlilik oluşmasına neden olur).
Bu konu çok karmaşık ve uzun bir konu bu sebeple burada kesiyorum.
2. Coronavirüs (Spike Protein) Etkileri
Koronavirüs (veya herhangi bir virüs) insan vücuduna bulaştığında, kısa zamanda başlayan çok sayıda yıkıcı moleküler değişiklik oluşturur. Virüsler, hücresel işlevleri ele geçirmek için pek çok araca ve normal bağışıklık tepkisine müdahale etmenin birçok yoluna sahip olma eğilimindedir – bu gerçekten çok güçlü bir evrimsel avantajdır, kimileri bunun çeşitlilik için gerektiğini düşünür. Yukarıda bağlantısını verdiğim makale, antikor yanıtında çok önemli olduğu için yine yukarıda bahsettiğim NHEJ yoluna odaklanıyor. Tüm DNA onarım mekanizmalarının çekirdekte yer alması beklenir (mitokondriyal DNA’yı onarmada aktif olanlar hariç), bu nedenle onları alt üst etmek için çekirdekte viral proteinlere rastlamanız tesadüf değildir.
Tam uzunlukta Spike ifade eden hücrelerde DNA hasarı daha fazla bulundu (yani onarım daha az verimliydi), DNA onarım enzimleri her zamanki miktarlarda bulundu, bu nedenle ekspresyonları veya bozunmaları etkilenmiş gibi görünmüyordu. Bununla birlikte, diğer protein seviyelerine bakıldığında, kanıtlar Spike ‘ın varlığının onarım komplekslerini kromatin yapısındaki kontrol noktalarına çağıran anahtar proteinleri etkilediğini gösterdi ( BRCA1 ve 53BP1 ). Hem HR hem de NHEJ yolları etkilenmiş gibi görünüyordu, etkinlikleri önemli ölçüde azaldı, ancak tam olarak yok olmadı. Ve antikor çeşitliliği yaratan rekombinasyon süreçleri V(D)J rekombinasyonu Spike protein ekspresyonu ile birlikte %50 azaldı. Bu da NHEJ yolunun inhibisyonunu düşündürüyor. Bu durum antikor çeşitliliği azalması yani bağışıklık baskılanması ile ilişkili durumu gözler önüne seriyor olabilir.
Makale, tam uzunluktaki Spike proteinini üreten aşıların, antikor üretiminde önemli bir adımın aktivitesini azaltabileceğini varsayıyor. Bu araştırmaya değer bir hipotez ve çılgınca bir fikir değil, olası bir yan etki olarak göze çarpıyor. Antikor üretimi ve T hücresi olgunlaşması gibi yoğun rekombinasyon olaylarının her yerde gerçekleşmez- bunlar timositler gibi özelleşmiş hücrelerde ve kemik iliği lenfoid hücrelerinde gerçekleşir. Ve malesef bu dokular koronavirus tarafından enfekte ediliyor, viremi sırasında lenfopeni oluşumu bunu düşündüren faktörlerden bir tanesi. Bu dokularda antikor oluşumu ve t hücre olgunlaşması süreçlerini sekteye uğratabilecek spike üretiminin 1-2 ve belki daha fazla zaman süresince olabileceği de bilinmektedir. Bu süreçte oluşacak antşkor ve t hücre olgunlaşma süreci baskılamasının kanser oluşumuna yol açıp açmayacağı bir muammadır.
Aşılama, V(D)J rekombinasyonunu bir dereceye kadar etkiliyorsa, bu coronavirus bağışıklığı dışında kansere ve diğer patojenik mikrobiyal ajanlara karşı savunma sistemimizi ne kadar etkilemiş olabilir? Maalesef elimizde şu an tatmin edici bir bilgi bulunmamaktadır.
3. Aşılar ve Kanser?
V(D)J rekombinasyonunu ve kanser oluşumu arasında ne gibi bir bağlantı olabilir? Bu rekombinasyon baskılanması bizleri kansere karşı güçsüz yapabilir mi? Bu süreçte kansere yakalanma riski doğar mı?
DNA onarım enzimleriyle ilgili baskılayıcı her türlü problem, çeşitli kanser türlerinin riskini artırmaktadır. Yukarıda verilen sırayla, kusurlu BER yolları, bazı meme kanseri türleri ve diğer solid tümörler ile ilişkilendirilmiştir, NER kusurları, biri (kseroderma pigmentozum) bazı cilt kanseri riskini artıran birkaç nadir durumla ilişkilendirilmiştir ve MMR kusurları özellikle kolorektal kanserde belirgindir. Bu arada, HR yolu kusurları meme ve yumurtalık kanseri ile ilişkilidir ve önemi göz önüne alındığında, kesinlikle henüz ortaya çıkarılmamış başka bağlantılar da vardır. Ve NHEJ, bu karmaşık durumlarda, hem kanseri baskılayıcı hem de destekleyici olarak ortaya çıkabilir, bu nedenle bu yollardaki kusurları tutarlı bir tabloya dönüştürmek zor olabilir.
Onarım yollarında ciddi baskılamanın kansere yol açabileceği aşikardır. Aşıların ne süre aktif olduğu ve SPIKE proteini ürettiği kişiden kişiye değişmektedir. Bazı yayınlarda kişilerde aylarca SPIKE proteinine rastlanmaktadır. Ayrıca yukarıda bahsedilen T hücresi baskılanması da takdire şayandır: Aşılamadan sonra çok sayıda Spike proteini üreten hücreler, T hücreleri onlara karşı duyarlı hale geldiğinde öldürülecek olan hücrelerdir. T hücreleri ve lenfoid dokular SPIKE ürettiklerinde bağışıklığın hedefi olmaktan nasıl kaçacaklardır? Ve kaçamaz iseler kanser yatkınlığı artmayacak mıdır? Bu soruların cevapları halen yoktur.
Eğer makaledeki gibi, Spike proteini aracılığıyla NHEJ inhibisyonu, ve DNA onarımı sekteye uğruyorsa, biri aşılandıktan sonra kanser riski ne kadar artacaktır? Bunu ölçmenin veya emin olmanın yolu var mıdır?
Daha bir çok soru içerisinde, cevap bekleyen bir kaos süreci devam ediyor, umarım her şey hepimiz için iyi olur…
