Genler, insan fizyolojisinin, gelişiminin ve adaptasyonunun her yönünü etkiler. Obezite bir istisna değildir. Yine de, obeziteye katkıda bulunan spesifik genler ve genetik yapımız ile yaşam deneyimlerimiz, çevresel şartlar arasındaki karmaşık etkileşim hakkında nispeten az şey bilinmektedir.
2014 yılında yapılan bir araştırma, kızarmış gıda tüketiminin obezite ile ilgili genlerle etkileşime girebileceğini ve genetik olarak obeziteye yatkın bireylerde kızarmış gıda tüketimini azaltmanın öneminin altını çiziyor. İnsan obezite genlerinin araştırılması on yıllar öncesinde başladı. Moleküler biyolojideki hızlı gelişmeler ve İnsan Genom Projesinin başarısı, araştırmaları arttırdı. Çok nadir görülen, tek genli obezite formlarından sorumlu olan birkaç genetik faktör aydınlatıldı. Artan araştırmalar, yüzlerce olmasa da düzinelerce genden etkilenen obezitenin genetik temellerini belirlemeye başladı. Ek olarak, belirli gıdalar ve obezite arasındaki ilişkiye yönelik araştırmalar, diyet, genler ve obezite arasındaki etkileşime daha fazla ışık tutmaya başladı.
Bu erken bulgulardan yola çıkarak netleşen şey, şimdiye kadar tanımlanan genetik faktörlerin obezite riskine yalnızca küçük bir katkı yaptığı ve genlerimizin kaderimiz olmadığıdır: Bu sözde “obezite genlerini” taşıyan birçok insan aşırı kilolu olmaz ve sağlıklı yaşam tarzları bu genetik etkilere karşı koyabilir.
Birkaç nadir obezite türü, monogenik mutasyonlar olarak adlandırılan tek genlerdeki spontan mutasyonlardan kaynaklanır. Bu tür mutasyonlar, iştah kontrolü, gıda alımı ve enerji homeostazında temel rol oynayan genlerde, özellikle de diğerlerinin yanı sıra leptin hormonunu, leptin reseptörünü, pro-opiomelanokortini ve melanokortin-4 reseptörünü kodlayan genlerde keşfedilmiştir.
Obezite ayrıca Prader-Willi ve Bardet-Biedl sendromları gibi mutasyon veya kromozomal anormalliklerin neden olduğu birkaç genetik sendromun bir özelliğidir. Bu sendromlarda obeziteye sıklıkla zeka geriliği, üreme anomalileri veya diğer problemler eşlik eder.
21. yüzyılda obezite, zengin ve fakir, eğitimli ve eğitimsiz, Batılılaşmış ve Batılı olmayan toplumları etkileyen bir sağlık sorunudur. Ancak vücut yağ seviyesi kişiden kişiye değişir ve bazı insanlar her zaman diğerlerinden biraz daha fazla vücut yağı taşıma eğiliminde olmuştur. Hayvan modellerinden, insan bağlantı çalışmalarından, ikiz çalışmalarından ve büyük popülasyonların ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen kanıtlar, obeziteye duyarlılığımızdaki bu varyasyonun genetik bir bileşene sahip olduğunu göstermektedir. Ancak tek bir gen tarafından kontrol edilmek yerine, yaygın obeziteye yatkınlığın birçok genden (poligenik) etkilendiği düşünülmektedir.
İkiz çalışmaları, yaygın obezitenin genetiği hakkında bazı bilgiler sunar. 25.000’den fazla ikiz çiftinden ve 50.000 biyolojik ve evlat edinen aile üyesinden elde edilen verilere dayanarak, vücut kitle indeksi (BMI) için ortalama korelasyon tahminleri monozigotik (“özdeş”) ikizler için 0.74, dizigotik (“çift yumurtalı”) ikizler için 0.32’dir, Kardeşler için 0,25, ebeveyn-yavru çiftleri için 0,19, evlat edinen akrabalar için 0,06 ve eşler için 0,12. Monozigotik ikizler arasındaki güçlü BMI bağlantısı, BMI üzerinde güçlü bir genetik etki olduğunu gösterir. Bununla birlikte, bu sonuç, tek yumurta ikizlerinin ve çift yumurta ikizlerinin aynı derecede ortak çevreye sahip olduğu varsayımına dayanmaktadır ve bu, pratikte geçerli olmayabilecek bir varsayımdır.
Genellikle, bir geni kodlayan DNA’nın sadece küçük bir bölümündeki bir değişiklik, genin fonksiyonunda bir fark yaratabilir. “Gen varyantları” veya “tek nükleotid polimorfizmleri” (SNP’ler) olarak adlandırılan bu küçük DNA varyasyonları, hastalık riskleriyle, davranıştan tutun da kanser risklerine, ilaçların kişiden kişiye farklı çalışmasına kadar neredeyse tüm özellikler ile ilişkilidir.
2007’de GWAS çalışmalarında, kromozom 16 üzerindeki “yağ kütlesi ve obezite ile ilişkili” (FTO) geninde, obezite ile ilgili ilk gen varyantları tanımlandı. Bu gen varyantları oldukça yaygındır ve bir tanesini taşıyan insanlar, taşımayanlara göre yüzde 20 ila 30 daha yüksek obezite riskine sahiptir. Araştırmacıların tanımladığı ikinci obezite ile ilişkili gen varyantı, melanokortin-4 reseptör genine (nadir bir monogenik obezite formundan sorumlu olan gen) yakın olan 18. kromozomdadır.
Bugüne kadar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, vücut kitle indeksi ile ilişkili 12 kromozom üzerinde, 30’dan fazla aday gen tanımlamıştır. Bu aday genlerin en umut verici olanı olan FTO’nun bile obeziteye riskinin sadece küçük bir kısmından sorumlu olduğunu unutmamak gerekir, yani genler kader olmayabilir.
Gen havuzu, birçok nesil için oldukça korunmuştur. Yeni mutasyonların veya polimorfizmlerin yayılması uzun zaman alır. Öyleyse genlerimiz büyük ölçüde aynı kaldıysa, son 40 yılda artan obezite oranlarında ne değişti? Çevremiz: Ne kadar yediğimizi ve ne kadar aktif olduğumuzu etkileyen fiziksel, sosyal, politik ve ekonomik çevre. İnsanların aşırı yemesini kolaylaştıran ve insanların yeterli fiziksel aktivite yapmasını zorlaştıran çevresel değişiklikler, son zamanlarda aşırı kilo ve obezite artışını tetiklemede önemli bir rol oynamıştır.
Obezite ile ilişkili gen-çevre etkileşimleri üzerindeki çalışmalar henüz emekleme aşamasındadır. Şimdiye kadar elde edilen kanıtlar, genetik yatkınlığın kader olmadığını gösteriyor – sözde “obezite genleri” taşıyan birçok insan aşırı kilolu olmuyor. Aksine, sağlıklı bir diyet yemek ve yeterince egzersiz yapmak, genle ilgili obezite riskinin bir kısmını ortadan kaldırabilir gibi görünüyor.
Örneğin 2008’de Andreasen ve meslektaşları, fiziksel aktivitenin, FTO’nun yaygın bir varyantı olan obeziteyi teşvik eden bir genin etkilerini dengelediğini gösterdi. 17.058 Danimarkalı’da yürütülen çalışma, obeziteyi teşvik eden geni taşıyan ve aktif olmayan kişilerin, gen varyantı olmayan aktif olmayan kişilere göre daha yüksek BMI’ye sahip olduğunu buldu. Bununla birlikte, obeziteye genetik yatkınlığa sahip olmak, aktif olan insanlar için önemli bulunmadı: VKİ’leri, obezite geni olmayan insanlardan daha yüksek veya daha düşük değildi.
Çoğu insan, aile geçmişine ve etnik kökenine bağlı olarak, muhtemelen obeziteye genetik yatkınlığa sahiptir. Genetik yatkınlıktan obeziteye geçiş genellikle diyet, yaşam tarzı veya diğer çevresel faktörlerde bir miktar değişiklik gerektirir.
Genler kimin obez olacağını belirleyebilir, ancak çevremiz bu genleri taşıyan kaçının obez olacağını belirler. Bu nedenle obeziteyi önleme, çevremizi değiştirmeye odaklanmalıdır.
Referans:
1. Hu F. Obezitenin genetik belirleyicileri. İçinde: Hu F, ed. Obezite Epidemiyolojisi . New York: Oxford University Press, 2008; 437-460.
2. Farooqi S, O’Rahilly S. İnsanlarda obezitenin genetiği. Endocr Rev . 2006; 27:710-18.
3. Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Göreceli vücut ağırlığı ve insan yağlanmasında genetik ve çevresel faktörler. Davran Genet . 1997; 27:325-51.
4. Qi, Q, Chu, AY, Kang, JH, Huang, J, Rose, LM, Jensen, MK, Liang, L, Curhan, GC, Pasquale, LR, Wiggs, JL, De Vivo, I, Chan, AT , Choi, HK, Tamimi, RM, Ridker, PM, Hunter, DJ, Willett, WC, Rimm, EB, Chasman, DI, Hu, FB, Qi, L. (2014). Kızarmış gıda tüketimi, genetik risk ve vücut kitle indeksi: üç ABD kohort çalışmasında gen-diyet etkileşimi analizi. BMJ 19;348:g1610.
5. Dina C, Meyre D, Gallina S, et al. FTO’daki varyasyon, çocukluk obezitesine ve şiddetli yetişkin obezitesine katkıda bulunur. Nat Genet . 2007; 39:724-6.
6. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. FTO genindeki yaygın bir varyant, vücut kitle indeksi ile ilişkilidir ve çocukluk ve yetişkin obezitesine yatkınlık oluşturur. Bilim . 2007; 316:889-94.
7. O’Rahilly S. İnsan genetiği, metabolik hastalığa giden yolları aydınlatıyor. Doğa . 2009; 462:307-14.
8. Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, et al. 249.796 kişinin birliktelik analizleri, vücut kitle indeksi ile ilişkili on sekiz yeni lokus ortaya koymaktadır. Nat Genet . 2010; 42:937-48.
9. Heid IM, Jackson AU, Randall JC. Meta-analiz, bel-kalça oranıyla ilişkili 13 yeni lokus tanımlar ve yağ dağılımının genetik temelindeki cinsel dimorfizmi ortaya çıkarır. Nat Genet . 2010; 42:949-60.
