Ritim, hayatımızda çok büyük bir yer kaplıyor. Günlük rutinlerimizden kalp atışlarımıza kadar
hayatımızın her alanında ritim var. Yine de, en önemli ritimlerden biri olan Sirkadyen Ritim hakkında hâlâ çok az şey biliyoruz.
Dünyadaki tüm sistemler doğal bir döngü içindedir. Bu döngüler uzun ya da kısa süreli olabilir. Örneğin; mevsimler, gece-gündüz oluşumu, doğum-yaşam döngüsü gibi…
Doğanın döngü içinde olmasının bir sonucu olarak canlıların metabolizmaları da kendi içinde ritmik bir döngü oluşturur. Bu ritmik döngüye ”Sirkadyen Ritim” diyoruz.
Daha açık tanımlarsak ”Sirkadyen Ritim”:
Dünyanın kendi ekseni etrafında yaklaşık 24 saat süren dönüşünün canlılar üzerinde oluşturduğu biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal ritimlerin tekrar edilmesidir.
BİYOLOJİK SAATLER VE ANA SAAT
Sirkadyen ritimler ve diğer önemli biyolojik zamanlamalar vücudun biyolojik saatleri tarafından düzenlenirler. Biyolojik saatler, organizmaların zamanlama araçlarıdır. Bu zamanlama araçları doğuştan gelirler ve hemen hemen her doku ve organda bulunurlar.
Biyolojik saatler ise ana saat tarafından düzenlenirler. Beyindeki ana saat, canlıdaki tüm biyolojik saatleri koordine eder ve senkronize olmalarını sağlar. Ana saat bütün bunları biyolojik ritimlerin ana kahramanı olan SCN (suprakiazmatik çekirdek) sayesinde gerçekleştirir.
SCN (SUPRAKİAZMATİK ÇEKİRDEK)
Suprakiazmatik çekirdek, hipotalamusun içinde optik kiazmanın hemen üstünde yer alan çok küçük bir bölgedir. Sadece 20.000 sinir hücresinden oluşan SCN, vücudun 24 saatlik döngüsünü ayarlamada en büyük paya sahiptir. 2017 Fizyoloji ve Tıp alanında Nobel ödülünü alan çalışmanın da konusu olan Clk (clock) ve Per2 (period) adlı genler bu bölgede sirkadyen ritmin oluşturulmasından sorumludur.
Yeni döngülerin başlaması için ritim sıfırlanmalıdır. Suprakiazmatik çekirdekte biyolojik ritmi sıfırlayan uyaranlar zeitgeber olarak adlandırılır. Işık en önemli zeitgeberlerden biridir. Endojen (iç) saatimiz düzenli zeitgeberler ile günlük yirmi dört saatimizi senkronize eder. Egzersiz, beslenme düzeni, sıcaklık, iş hayatı, jet lag ve sosyal tercihlerimiz de zeitgeberlere örnek olarak verilebilir.
Sirkadyen Ritimler Bizi Nasıl Etkiler?
Sirkadyen ritimler hormon salınımı, yeme alışanlıkları-sindirim ve vücut ısısı gibi vücudumuzdaki önemli işlevleri etkileyebilir. Aynı zamanda ruh halimiz, uyku düzenimiz, beslenme saatimiz ve metabolizmamız da bu ritimler ile düzenlenir.
Son yıllarda artan uyku bozuklukları, depresyon, bipolar bozukluk, obezite, diyabet, anksiyete, migren, fibromiyalji ve alzheimer gibi sorunların en büyük nedenlerinden biri biyolojik saatin bozulmasıdır.
Peki Biyolojik Saat Neden ve Nasıl Bozulur?
Biyolojik saatimizi bozan en yaygın sebeplerden biri gece vardiyalarıdır. Gece uyanık kalmak, sabahlamak, gece uykusunu gündüz uyumak ve kronik uyku bozuklukları iç saatimiz ile çatışır. Gecenin başlarında salgılanan melatoninden faydalanamamak yukarıda saydığımız çoğu hastalığa davetiye çıkarır.
İnsan vücudunun ışığa maruz kalması, uyku düzeninin farklılaşmasındaki anahtar mekanizmadır. Işık kaynağı, retinadan başlayarak beyinde yer alan hipotalamik alana kadar uzanan sinirleri uyarır. Hipotalamusta bulunan suprakiazmatik çekirdek (SCN) bölgesi ışığın değişimi ile ilgili bilgiyi aldıktan sonra bu bilgiyi epifiz bezine gönderir ve melatonin salınımı başlatır. Böylece uyku ve uyanıklık hissi oluşur. Melatonin salınımı arttıkça beyine gelen uyarılar daha az algılanır ve uyku hissi oluşur. Uykunun sonra ermesine kadar geçen süre boyunca kan düzeyinde melatonin yüksek seviyede bulunmaya devam eder.
Şekil 1: Melatoninin beyinde salgılanma mekanizması
(Karaciğer, pankreas, kalp, böbrek, bağırsak ve ciltte de olduğu gibi vücutta birçok yerde ikincil (periferik) biyolojik ritimler vardır. Bu organlar ışık etkeninden ziyade yemek zamanlaması, ortam sıcaklığı gibi faktörler tarafından tetiklenirler ve senkronizasyon yine suprakiazmatik çekirdek tarafından gerçekleştirilir).
Diğer bir sebep ise zaman farkından kaynaklanan Jet lag’dır. Jet lag; çoğunlukla uzun süreli uçuşlar sonrasında ortaya çıkan, vücudun biyolojik saati ile iniş yapılan yerin saatinin uyuşmaması nedeni ile yaşanan bir rahatsızlıktır.
Biyolojik Saatimizin Kaç Olduğunu Öğrenebilir Miyiz?
Biyolojik saat kişiye özgüdür. Her insanın bir kronotipi vardır. Kronotip; fiziksel ve genetik faktörlerin etkileriyle oluşan, biyolojik saatin altında yatan davranışsal görünümdür. Bir kişinin kronotipi onun 24 saatlik zaman diliminde hangi vakitlerde uyumaya meyilli olduğunu ifade eder. Kronotipteki iki uç nokta akşamcıl ve sabahçıl uyku periyodlarıdır. Sabahçıl tipler akşam erken yatıp sabah erken kalkan, fiziksel ve bilişsel performansları gündüzleri yüksek olan kişilerdir. Akşamcıl tipler ise geç yatıp sabahları zor kalkan ve performansı akşam saatlerinde yükselen kişilerdir.
Son zamanlarda bilim insanları, kişinin fizyolojik zamanını tespit edebilmek için çalışmalar yaptılar. Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi’nde koruyucu tıp profesörü olan Rosemary Braun ve ekibi Proceedings of the National Academy of Sciences’da yayınlanan bir çalışmada kişinin vücudunda saatin kaç olduğunu tespit edebildiklerini söyledikleri bir kan testinin geliştirildiğini bildirdi.
Braun, TimeSignature adı verilen bir kan testinin, bir kişinin biyolojik zamanının değerlendirilmesinden bir buçuk saat sonra gelebileceğini söylüyor. Olası yararı, doktorların ilaç tedavisinin – ister tansiyon hapı ister kemoterapi olsun – en etkili olacağı zamanı daha hassas bir şekilde ölçmelerine yardımcı olabilmesidir. Bir ilacı almak için en iyi zamanı belirleyerek, daha düşük dozlar kullanılabilir ve bu, yan etki riskini azaltabilir.
Northwestern Weinberg Sanat ve Bilim Koleji’nde nörobiyoloji profesörü ve çalışmanın ortak yazarlarından biri olan Ravi Allada, hastalığın birçok yönünün iç saatlerimizle ilgili olduğunu belirtiyor; örneğin, gün içinde bir kişinin kalp krizi veya astım krizi geçirme riski en yüksek olduğu zamanlar olabilir. Allada; Braun’un, bozulmuş bir vücut saati ile kronik sağlık sorunları arasında şüpheli bir bağlantı olduğuna dair düşüncesini tekrarlıyor.
Şu an bu testi kullanamıyor olsak da ileride bu konu hakkında daha ayrıntılı çalışmalar yapıldığında biyolojik saatimizi öğrenebilmek ve ona uygun tedavi görmek mümkün olacak gibi görünüyor.
Fakat kronobiyoloji sayesinde, saat dilimine göre vücudun hangi işlevlere daha uygun olduğunu bilebiliyoruz:
06.00: Kortizon salgılanmaya başlar ve organizma uyanır. Metabolizma hareketlenerek günün aktiviteleri için gerekli enerji ve proteini hizmete sunar.
07.00: Vücut hala zayıf safhadadır. Beden tüm gücünü daha toplayamadığından spor yapmak önerilmez. Sabah erken saatlerde yapılan yorucu sporlar kalbe ve dolaşıma gereksiz yere yüklenilmesine yol açar. Bu nedenle spor yapmaktan kaçınmalısınız. Aksi halde, kalbe ve dolaşıma gereksiz yere yüklenilmiş olur. Sindirim organları bu saatte iyi çalışır, güne iyi hazırlanmak için güzel bir kahvaltı edin.
08.00: Bezler fazla miktarda hormon salgılar. Nikotinin sağlığa en fazla zarar verdiği saattir. Kahvaltı sonrası içilen sabah sigarası damarları her zamankinden fazla daraltır.
09.00: Vücudun dinç ve kuvvetli olduğu saattir. İğne olacaksanız veya röntgen çektirecekseniz en uygun zamandır.
10.00: Verimlilik en üst düzeydedir, organizma harekete hazırdır. Vücut en yüksek ısısına ulaşmıştır, kısa süre bellek ise yaratıcı ve dinamiktir. Ancak 10.00-12.00 arası enfarktüse (pıhtı ile damar tıkanıklığı) sık rastlanır.
11.00: Vücudumuzun tam formunda olduğu saattir. Kalp ve dolaşım o kadar zindedir ki muayenelerde kalpte bir bozukluk varsa gözden kaçırılabilir. Ayrıca bu saatte zihnimiz hızlı çalışır ve özellikle hesap işleri zorlanmadan yapılabilir.
12.00: Dikkat azalır, uyku basar. Vücudun dinlenme ihtiyacı kendini gösterir. Midedeki asit fazlalaşır, beyindeki kan azalır. İstatistiklere göre, öğle uykusu uyuyabilen kişilerde enfarktüse % 30 daha az rastlandığı görülür.
13.00: Vücudun formdan düştüğü saattir. Verimlilik gün ortalamasının % 20 altındadır. Bütün organlar en alt düzeyde çalışırken safra, öğlen yenilen yemekleri hazmettirmek için iş başındadır.
14.00: Tansiyon ve hormon düzeyi düştüğünden bitkinlik hissedilir. Ayrıca bu saatte acı daha az hissedilir.
15.00: Enerji geri gelmiştir, bellek tam formundadır. Sabaha göre az olmakla birlikte beden, ikinci verimliliğe yaklaşır.
16.00 : Spor için en iyi saattir. Tansiyon ve dolaşım çok iyi durumdadır. Mide asidini önleyici ilaçların etkisi bu saatte daha verimlidir.
17.00: Organların faaliyeti üst düzeydedir. Bedenin kuvveti artar. Böbrekler, mesane çok çalışır. Bu saatlerde midedeki asit miktarı fazlalaşır. Saat 17.00’ye doğru mide kanaması geçirilmesi riski artar.
18.00: Akşam yemeği için en iyi saattir. Pankreas bu saatte özellikle aktiftir. Karaciğer alkole karşı her zamankinden daha dayanıklıdır.
19.00: Tansiyon ve nabız tembelleşir. Bu nedenle, tansiyonu düşüren ilaçlar konusunda dikkatli olunmalıdır. Sinir sistemi üzerinde etkili olan ilaçların tesir derecesi de fazladır.
20.00: Karaciğerdeki yağ düzeyi düşer ve kullanılmış kan kalbe tekrar her zamankinden fazla akar. Alerjisi olanlar ve astımlıların ilaçlarını almaları için en iyi zamandır. Bu saatte antibiyotiklerin etkisi de artar.
21.00: Sindirim organlarının günlük görevi sona erer. Yemek aktivitelerine dikkat edilmedir, yenen her şey midede sabaha kadar hazmedilmeden kalır.
22.00: Bu saat akyuvarların çok aktif olduğu zamandır. Ayrıca, sayıca azaltılması gereken ilaçlar için çok uygundur. Bu ilaçlar yanlış zamanda alındığı zaman enfeksiyon tehlikesi artar. Sigara içenler de son sigaralarını içmelidir çünkü vücut nikotin ve benzeri zehirleri daha zor atar.
23.00: Tam dinlenme saatidir. Organizma tüm gün aktif bir şekilde faaliyette olan stres hormonu salgılamasını durdurur. Sakinleşmek ve gevşemek için en uygun anlar başlar. Tansiyon ve vücudun ısısı düşer.
24.00: Uyuduğumuz sırada deri hücreleri durmaksızın çalışır. İlk rüya safhası bu zamanda başlar.
01.00: Vücut kendini uykuya programlar. Verimliliğimiz en alt düzeye düşer, dikkat azaldığından bu saatte çalışanların hata yapma olasılığı, iş ve trafik kazaları artar.
02.00: Görme duyusu ve refleksler zayıflar. Bu nedenle trafik kazalarının çoğu bu saatte olur. Vücut soğuğa karşı aşırı hassastır.
03.00: Melatonin hormonunun salgılanması vücudu tembelleştirir, kararsız yapar. Bedensel ve ruhsal olarak karanlık bir safhadır. Melankolik hissedişte artış görülür ve intihar vakalarına çokça rastlanır.
04.00: Stres hormonundan enerji kazanılır. Enfarktüslerin görülme oranı 04.00 – 06.00 arasında özellikle fazlalaşır. Çünkü tansiyon oldukça fazla yükselir, kalp damarları çabuk gerilir.
05.00: Bu saatte vücuttaki erkeklik hormonu testosteron çok fazla salgılanır. Stres hormonu gündüz değerinin 6 katına çıkar. Hareketlilik artar ve kaybolan enerji geri gelir.
Merak Edenler İçin, 2017 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülünü Kazandıran O Çalışma:
Şekil 2: (Sırasıyla; Jeffrey Hall – Michael Rosbash – Michael Young)
”Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young, biyolojik saatimizin içine göz atmayı ve iç işleyişini aydınlatmayı başardılar. Keşifleri, bitkilerin, hayvanların ve insanların biyolojik ritimlerini Dünya’nın devrimleriyle senkronize olacak şekilde nasıl adapte ettiklerini açıklıyor.
Nobel ödüllüleri, meyve sineklerini model organizma olarak kullanarak, normal günlük biyolojik ritmi kontrol eden bir geni izole etti. Bu genin, geceleri hücrede biriken ve daha sonra gün içinde bozulan bir proteini kodladığını gösterdiler. Daha sonra, hücre içindeki kendi kendini idame ettiren, saat işleyişini yöneten mekanizmayı açığa çıkaran bu makinenin ek protein bileşenlerini belirlediler. Artık biyolojik saatlerin, insanlar da dahil olmak üzere diğer çok hücreli organizmaların hücrelerinde aynı prensiplerle çalıştığını biliyoruz.
Nobel Ödüllüler, saatin gerçekte nasıl çalıştığını keşfetmeyi hedeflediler. 1984 yılında, Boston’daki Brandeis Üniversitesi’nde yakın iş birliği içinde çalışan Jeffrey Hall ve Michael Rosbash ve New York’taki Rockefeller Üniversitesi’nde Michael Young, period genini izole etmeyi başardı. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash daha sonra period tarafından kodlanan protein olan PER ‘in gece boyunca biriktiğini ve gün boyunca bozunduğunu keşfettiler. (Böylece, PER protein seviyeleri sirkadiyen ritimle eşzamanlı olarak 24 saatlik bir döngü boyunca salınıyor).
Şekil 3: Period geninin geribildirim düzenlemesinin basitleştirilmiş bir örneği
Bir sonraki temel hedef, bu tür sirkadyen salınımların nasıl üretilip sürdürülebileceğini anlamaktı. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash, PER proteininin period geninin aktivitesini engellediğini varsaydılar. Bir inhibitör geribildirim döngüsü ile PER proteininin kendi sentezini önleyebileceğini ve böylece kendi seviyesini sürekli, döngüsel bir ritimde düzenleyebileceğini düşündüler.
Model kışkırtıcıydı, ancak bulmacanın birkaç parçası eksikti. Period geninin aktivitesini bloke etmek için sitoplazmada üretilen PER proteininin, genetik materyalin bulunduğu hücre çekirdeğine ulaşması gerekir. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash, PER proteininin gece boyunca çekirdekte biriktiğini göstermişti, ama oraya nasıl ulaşmıştı? 1994’te Michael Young, normal bir sirkadyen ritim için gerekli olan TIM proteinini kodlayan ikinci bir saat genini keşfetti (timeless). Zarif bir çalışmada; TIM, PER ‘e bağlandığında, iki proteinin, inhibitör geribildirim döngüsünü kapatmak için period gen aktivitesini bloke ettikleri hücre çekirdeğine girebildiklerini gösterdi.
Şekil 4: Sirkadyen saatin moleküler bileşenlerinin basitleştirilmiş bir örneği
Böyle bir düzenleyici geribildirim mekanizması, hücresel protein seviyelerinin bu salınımının nasıl ortaya çıktığını açıkladı, ancak sorular cevaplanmadı. Salınımların sıklığını ne kontrol etmişti?
Michael Young, PER proteininin birikmesini geciktiren DBT proteinini kodlayan bir başka gen olan (doubletime)’ı tanımladı. Bu, bir salınımın 24 saatlik bir döngü ile daha yakından eşleşecek şekilde nasıl ayarlandığına dair fikir verdi.
Ödül alanların paradigma değiştiren keşifleri, biyolojik saat için anahtar mekanistik ilkeler oluşturdu. Sonraki yıllarda, saat mekanizmasının diğer moleküler bileşenleri, kararlılığını ve işlevini açıklayarak aydınlatıldı. Örneğin, bu yılın ödüllüleri, period geninin aktivasyonu için gerekli ek proteinleri ve ayrıca ışığın saati senkronize edebildiği mekanizmayı belirlediler”.
(The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017).
Daha Sonra Yapılan Çalışmalar Sonucu Diğer Saat Proteinleri de Keşfedildi:
Memeli hücrelerde 24 saatlik kontrolün, dört ana saat proteini tarafından yapıldığı birçok çalışma sonucunda belirlendi. Bunlar, Cryptochrome (CRY), Period (PER), Clock (CLK) ve BMAL1 proteinleridir. Moleküler düzeyde saat mekanizması bu proteinler arasındaki etkileşmenin oluşturduğu negatif ve pozitif döngülerden oluşuyor. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar bize gösterdi ki; CLOCK/BMAL1 ikilisi promotör bölgesindeki E-kutusuna bağlanarak farede genlerin %35’inin ifadesini sağlayarak pozitif döngüyü oluştururken, CRY-PER ikilisi, CLOCK-BMAL1 ikilisi ile etkileşerek %35’lik gen ifadesini baskılıyor. Ve bu döngü 24 saatte bir tekrarlanıyor.
Gün geçtikçe biyolojik saatler ile ilgili yeni bilgiler öğrenmeye devam ediyoruz. Gelecekte sirkadyen ritim ve biyolojik saat hakkında daha fazla fikrimiz olduğu zaman birçok sorunun da çözümünü bulmuş olacağız. O zamana kadar uyku düzeninize dikkat edin ve biyolojik saatinize iyi bakın.
Bir sonraki yazımda görüşmek üzere…
KAYNAKÇA
1- MLA style: Press release. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2021. Thu. 11 Mar 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2017/press-release/>
2- https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
3- https://www.zaferdergisi.com/makale/214-bedenin-ritmi-biyolojik-saat-nedir.html
4- https://sarkac.org/2017/10/2017-nobel-tip-odulu-icimizdeki-biyolojik-saatin-isleyisi/
5- https://indigodergisi.com/2012/05/kronobiyoloji-vucudumuzun-biyolojik-saati/
6- https://sinirbilim.org/biyolojik-ritim/
7- https://www.medicalpark.com.tr/melatonin/hg-2159
8- https://tr.wikipedia.org/wiki/Kronotip
10- Chrushing PCOS, EP 45: Discover the Circadian Rhythm, Podcast Yayını.
